|
Елизавета Павловна Панченко
Докт. мед. наук, Институт кардиологии им. А.Л. Мясникова РКНПК МЗ РФ
История тромболитической терапии
С момента первых клинических применений тромболитических
препаратов при остром инфаркте миокарда (ОИМ) прошло более 40 лет (Fletcher et
al., 1958). Следует особо подчеркнуть вклад отечественной школы в развитие
тромболитической терапии (ТЛТ) при инфаркте миокарда (ИМ). Е.И. Чазов, Г.В.
Андреенко в 1961 г., В.М. Панченко в 1964 г., Л.И. Алейникова в 1965 г.
опубликовали результаты, показавшие, что введение тромболитического препарата –
фибринолизина больным ИМ уменьшает объем поражения миокарда, способствует более
быстрому восстановлению ЭКГ и уменьшает смертность. В 1976 г. Е.И. Чазов и др.
впервые в мире осуществили успешное введение фибринолизина в коронарную артерию
при ИМ. Решающую роль в развитии ТЛТ сыграли широкое использование
коронароангиографии при ОИМ (DeWood et al., 1980; Rentrop et al., 1979), а также
морфологические работы Falk (1983) и Davies (1983), убедительно показавшие, что
причиной развивающегося ИМ является внутрикоронарный тромбоз, возникающий, как
правило, на месте имеющейся атеросклеротической бляшки с поврежденной
поверхностью. Эти работы способствовали организации двух крупных многоцентровых
исследований, ставших классическими, так как именно с их помощью была доказана
эффективность ТЛТ для снижения смертности при ИМ. Одно из них – GISSI_1 (Gruppo
Italiano per lo Studio della Streptochinasi ne nell’Infarto miocardico) – было
выполнено в Италии и опубликовано в 1986 г.; второе – ISIS-2 (Second
International Study of Infarct Survival) – было международным, и его результаты
стали доступными в 1988 г. С начала 90-х годов ТЛТ вошла в перечень обязательных
мероприятий при ОИМ.
Механизм действия, оценка эффективности и осложнений
тромболитической терапии
Антитромботическая терапия при инфаркте миокарда (ИМ) должна
быть направлена на скорейшее восстановление проходимости инфаркт-связанной
артерии (ИСА), а также на борьбу с реокклюзией коронарной артерии. Для
растворения тромба, окклюзирующего артерию, используют тромболитические
препараты, для поддержания проходимости коронарной артерии – различные классы
антитромботических средств: препараты, ингибирующие функцию тромбоцитов, а также
образование и инактивацию ключевого фермента свертывания – тромбина.
Основные компоненты системы фибринолиза представлены на рисунке.
Ключевой фермент фибринолиза плазмин, расщепляющий фибрин до мелких фрагментов (ПДФ),
образуется из неактивной протеазы плазминогена под действием активаторов
плазминогена тканевого и урокиназного типов. Современные тромболитические
препараты представляют собой активаторы плазминогена, способствующие переходу
плазминогена в плазмин, – активную протеазу, способную расщеплять фибрин до ПДФ,
выводящихся из организма органами ретикуло_эндотелиальной системы. В настоящее
время установлено, что эффективность тромболизиса зависит от быстроты его
проведения по отношению к началу симптомов ИМ. Опубликованный в авторитетном
английском журнале Lancet в 1994 г. мета_анализ 9 исследований, включивших 58600
больных, показал, что тромболизис, проведенный в первый час от начала ИМ,
спасает 35 жизней, в первые 2–3 ч – 30 жизней, в первые 4–6 ч – 27 жизней, в
первые 7–12 ч – 21 жизнь на 1000 пролеченных больных. Мета-анализ, проведенный
Boersma в 1996 г., продемонстрировал аналогичные тенденции – число спасенных
жизней на 1000 пролеченных в первый час от начала ИМ составило 65, а при начале
терапии в первые 7–12 ч – всего 21. Таким образом, преимущества раннего
тромболизиса безусловны, так как это способствует снижению смертности, а у 40%
обрывает процесс развития ИМ. Ранний тромболизис препятствует необратимому
повреждению, развитию дисфункции миокарда и внезапной смерти, бJольшая часть
случаев которой происходит в первые часы ИМ. Поэтому первый час от начала
симптомов ИМ получил название “золотого” часа для проведения тромболизиса.
Эффективность тромболизиса в большей степени проявляется у
наиболее тяжелых больных ИМ и возрастает пропорционально увеличению риска
смерти. Так, количество спасенных жизней на 1000 пролеченных больных при
систолическом артериальном давлении ниже 100 мм рт. ст. и частоте сердечных
сокращений выше 100 ударов в минуту – 62, при блокаде ножек пучка Гиса – 49, при
переднем ИМ – 37, в то время как при нижнем ИМ – 8; при наличии сахарного
диабета – 37, а при его отсутствии – 15.
При безусловном преимуществе раннего тромболизиса поздний
тромболизис, проведенный стрептокиназой в первые 12–24 ч от начала симптомов ИМ,
также способен уменьшить смертность за 5 нед наблюдения на 19% (ISIS-2). По
данным исследования LATE (Late Assessment of Thrombolytic Efficacy), при позднем
тромболизисе тканевым активатором плазминогена (ТАП) смертность за 35
дней наблюдения снижается на 27%. Среди возможных механизмов положительного
влияния позднего тромболизиса рассматривают воздействие на электрическую
стабильность миокарда, механизмы ремоделирования левого желудочка и
возникновения аритмий.
Геморрагические осложнения являются серьезной проблемой
тромболитической терапии – их частота составляет в среднем около 0,7%, причем
0,4% приходится на наиболее грозные осложнения – геморрагические инсульты.
Высказывалось мнение, что наличие у больного возраста старше 65 лет, массы тела
менее 70 кг, артериальной гипертонии в анамнезе, а также использование ТАП в
качестве тромболитика можно рассматривать в качестве факторов риска
геморрагического инсульта.
Противопоказания к тромболизису разделяют на абсолютные и
относительные. К абсолютным относят инсульт, травму или большую операцию,
перенесенные в предшествующие 3 нед, кровотечение из желудочно-кишечного тракта
в предшествующий месяц, эпизоды геморрагического диатеза в анамнезе,
расслаивающую аневризму аорты. К относительным – преходящее нарушение мозгового
кровообращения в предшествующие 6 мес, терапию непрямыми антикоагулянтами,
беременность, пункцию крупных некомпрессируемых сосудов, травмы после
реанимации, рефрактерную артериальную гипертонию (систолическое артериальное
давление выше 180 мм рт. ст.) и недавно проведенную лазеротерапию сетчатки глаза.
Стрептокиназа и альтеплаза (ТАП) – наиболее изученные и
применяемые тромболитики
Стрептокиназа – белок, получаемый из гемолитического
стрептококка группы С. Механизм действия стрептокиназы состоит в образовании
эквимолярного комплекса с плазминогеном. После этого в результате внутренних
превращений в молекуле плазминогена открывается активныйцентр, и комплекс
стрептокиназа–плазминоген приобретает способность активировать плазминоген в
плазмин, который и фрагментирует фибрин тромба до ПДФ. Плазмин фрагментирует не
только фибрин, но и фибриноген, циркулирующий в крови, чем и объясняется его
снижение на фоне тромболизиса. Из-за антигенных свойств стрептокиназа может
вызывать анафилактические реакции, частота которых составляет до 0,1%.
Стрептокиназу нельзя вводить повторно начиная с 5_го дня от
первой дозы и в течение двух последующих лет. Упомянутые выше исследования
GISSI-1 и ISIS-2 установили, что внутривенное введение 1,5 млн. ед.
стрептокиназы в течение 60 мин улучшает прогноз при ИМ. Исследование GISSI_1,
включившее 12000 больных в первые 12 ч ИМ, обнаружило снижение смертности на
18%, а у больных с тромболизисом, проведенным в первый час от начала ИМ, – на
47%. Эффективность тромболизиса сохранялась в течение 1 года наблюдения и была
доказана для больных с передним и распространенным ИМ, а также для лиц старше 65
лет. В исследовании ISIS_2, включившем около 17000 больных в первые 24 ч ИМ,
снижение смертности в группе больных, получивших стрептокиназу, составило 23%.
Тканевой активатор плазминогена (альтеплаза, коммерческое
название “Актилизе”) представляет собой фермент, синтезируемый эндотелием и
способный превращать плазминоген в плазмин в присутствии фибрина. Активность ТАП
зависит от фибрина, ТАП имеет короткий период полужизни в плазме крови и
регулируется специфическим ингибитором ИТАП-1 (см. рисунок). Активация ТАП
происходит на поверхности фибрина, при этом образующийся плазмин защищен от
действия специфического ингибитора антиплазмина (см. рисунок).
Альтеплаза является в отличие от стрептокиназы
фибрин-селективным препаратом, обладает способностью растворять устойчивые к
лизису тромбы и не вызывает резкого снижения плазминогена. Кроме того, ТАП –
физиологический активатор плазминогена и не обладает аллергенными свойствами. На
введение ТАП не вырабатываются антитела, его можно вводить повторно. В отличие
от стрептокиназы ТАП реже вызывает гипотонию и шок. Механизм действия ТАП
условно можно разделить на три этапа: 1) ТАП связывается с плазминогеном,
находящимся на фибрине, образуя тройной комплекс; 2) ТАП способствует
проникновению плазминогена в фибрин, превращая плазминоген в плазмин; 3)
образующийся плазмин расщепляет фибрин до ПДФ и тем самым разрушает тромб.
В исследовании ASSET (AngloScandinavian Study of Early
Thrombolysis) в 1988 г. было впервые показано, что применение ТАП в первые 5 ч у
больных ОИМ снижает смертность по сравнению с плацебо на 26%. В этом
исследовании ТАП вводился в дозе 100 мг за 3 ч. После получения доказательств
эффективности ТАП в отношении прогноза больных ИМ в сравнении с плацебо в двух
крупных исследованиях GISSI_2 (Gruppo Italiano per lo Studio della Sopravvivenza
nell’Infarto miocardico) и ISIS_3 (Third International Study of Infarct Survival)
была обнаружена одинаковая смертность при применении ТАП и стрептокиназы у
больных ИМ. В дальнейшем в исследовании GUSTO_I (Global Utilization of
Streptokinase and t-PA for Occluded coronary arteries_I), включившем более 20000
больных ОИМ, у ТАП по сравнению со стрептокиназой были обнаружены преимущества в
отношении смертности, которая за 30 дней наблюдения соответственно составила 6,3
и 7,3%; различия сохранялись в течение 1 года, наибольшие преимущества
отмечались при переднем ИМ, у лиц старше 75 лет и при проведении тромболизиса в
первые 2 ч от начала ИМ. Особенностью GUSTO-I в отличие от исследований GISSI-2
и ISIS-3 было “ускоренное” введение ТАП с одновременным применением гепарина. В
настоящее время ускоренный режим введения ТАП считается оптимальным при начале
лечения в первые 6 ч от начала ИМ. Ускоренное введение представляет собой
внутривенное введение 100 мг Актилизе за 90 мин, при этом введение препарата
разбивается на три этапа: 1) 15 мг в виде болюса; 2) 50 мг в виде инфузии за 30
мин; 3) 35 мг в виде инфузии за 60 мин. Одновременно с ТАП назначается гепарин:
5000 ед. болюсом до начала терапии ТАП с последующей внутривенной инфузией со
скоростью 1000 ед./ч на протяжении 48 ч.
Кроме влияния на смертность важным критерием эффективности
тромболитического препарата является степень восстановления коронарного
кровотока в ИСА. В настоящее время для оценки степени восстановления коронарного
кровотока пользуются классификацией TIMI (Thrombolysis in Myocardial Infarction),
в соответствии с которой 0-я и 1-я степени восстановления кровотока
соответствуют окклюзии ИСА, 2-я и 3-я степени – восстановлению проходимости ИСА,
причем оптимальной является 3-я степень, характеризующаяся наличием нормального
антеградного кровотока в сегменте, расположенном за стенозом.
В исследовании GUSTO-I было установлено, что чем лучше
восстанавливается проходимость ИСА, тем лучше прогноз больных ИМ. В этом же
исследовании было показано, что ускоренное введение ТАП с одновременным
назначением гепарина и аспирина имеет преимущества перед стрептокиназой в
отношении проходимости ИСА. 3_я степень (по TIMI) восстановления кровотока
(нормальный антеградный кровоток) за 90 мин была отмечена у 54% больных,
получивших ТАП, против 30% больных, получивших стрептокиназу (p < 0,0001). По
частоте реокклюзий за 5–7 дней наблюдения группы не различались.
Пути повышения эффективности тромболитической терапии
Известно, что у 10–15% больных ИМ тромбы в коронарных артериях
устойчивы к действию тромболитиков, поэтому важным представляется поиск путей
повышения эффективности тромболизиса при ИМ. Помимо применения тромболизиса на
догоспитальном этапе с целью более раннего его начала перспективным
представляется поиск новых тромболитических агентов. После определения структуры
молекулы ТАП и изучения функции ее различных доменов поиск новых препаратов был
связан с созданием рекомбинантных молекул ТАП с отсутствием определенных доменов
или с созданием мутантных молекул. Рекомбинантный активатор плазминогена (ретеплаза)
отличается от ТАП отсутствием в молекуле трех доменов (Крингл-1, EGF и домена
связывания с фибронектином), что, по мнению создателей, обеспечивает препарату
меньшее сродство к фибрину на поверхности тромба и бJольшую возможность
проникать внутрь тромба. Кроме того, у ретеплазы больше, чем у ТАП, период
полужизни, что позволяет ввести препарат быстрее и в меньшей дозировке.
Исследование GUSTO_III (The Global Use of Strategies to Open
Occluded coronary arteries_III), включившее более 15000 больных в первые 6 ч ИМ,
было специально спланировано для сравнения эффективности альтеплазы (ТАП) и
ретеплазы. В этом исследовании ретеплаза не обнаружила преимуществ перед
альтеплазой в отношении смертности за 30 дней наблюдения, которая соответственно
составила 7,47 и 7,24% (p = 0,61). Никаких преимуществ ретеплазы не было
обнаружено при отдельном рассмотрении больных в зависимости от локализации ИМ и
начала терапии. Стоит отметить, что в группе получавших ретеплазу с началом
терапии через 4–6 ч от появления симптомов ИМ отмечалась тенденция к увеличению
смертности за 30 дней наблюдения – 9,7 против 7,9% в группе получавших
альтеплазу (р = 0,07). Таким образом, единственным преимуществом ретеплазы
оказался способ ее введения в виде двух внутривенных болюсов по 10 ед. с
интервалом в 30 мин по сравнению с 90_минутной инфузией альтеплазы. Тенектеплаза
– мутантная форма ТАП с заменой трех аминокислот в различных доменах, приведшей
к 8-кратному увеличению периода полужизни по сравнению с ТАП, увеличению
специфичности к фибрину и устойчивости к естественному ингибитору тканевого
активатора плазминогена (ИТАП-1, см. рисунок) – последняя у тенектеплазы в 200
раз выше, чем у ТАП. Сравнение эффективности тенектеплазы с “золотым” стандартом
тромболитической терапии – ТАП – у больных ИМ проводилось в исследовании
ASSENT-2 (The Assessment of the Safety and Efficacy of a New Thrombolytic-2),
включившем почти 17000 больных в первые 6 ч ОИМ. Тенектеплаза вводилась
однократным болюсом в дозе 0,5 мг/кг за 5–10 с, альтеплаза по ускоренной схеме.
Все больные получали аспирин и гепарин. По частоте первичной конечной точки,
включавшей все случаи смерти за 30 дней, группы полностью совпали, кривые
выживаемости для получавших тенектеплазу и альтеплазу за 30 дней наблюдения
практически наложились друг на друга. Таким образом, и в случае тенектеплазы,
вопреки ожиданиям, единственным преимуществом по сравнению с альтеплазой
оказалось удобство введения препарата.
Среди путей повышения эффективности тромболизиса важным
представляется поиск оптимальных комбинаций тромболитиков с препаратами
антитромбоцитарного действия, такими как ингибиторы IIb/IIIa рецепторов
тромбоцитов, клопидогрелем, а также с ингибиторами тромбина (гирудин, гирулог,
гепарины с низким молекулярным весом). Назначение антитромбоцитарных препаратов
и ингибиторов тромбина одновременно с тромболитиками направлено в первую очередь
на ограничение роста тромба, а также на создание атромбогенной поверхности после
растворения тромба с помощью тромболитического препарата. Результаты
исследования ASSENT-3 (The Assessment of the Safety and Efficacy of a New
Thrombolytic Regimen-3), опубликованные в августе 2001 г., подтвердили
преимущества двух комбинаций: 1) стандартной дозы тенектеплазы с эноксапарином;
2) половинной дозы тенектеплазы с нефракционированным гепарином (доза,
адаптированная к весу больного) и абсиксимабом (12-часовая инфузия) – по
сравнению с комбинацией стандартной дозы тенектеплазы и нефракционированным
гепарином: суммарная частота смерти, реинфаркта и рефрактерной ишемии за 30 дней
наблюдения составила для указанных комбинаций соответственно 11,4; 11,1 и 15,4%
(р = 0,0001). Проблема резидуального стеноза после тромболитической терапии
является чрезвычайно важной, так как частота реокклюзий ИСА в первые 2–3 нед
после успешного тромболизиса составляет 8–12%, а в течение 1 года наблюдения –
15–25%.
Выводы
Тромболитическая терапия входит в перечень стандартных
мероприятий при крупноочаговом ИМ. Установлено, что при ее использовании в
первые 6 ч от начала ИМ она спасает потенциально некротизированный миокард,
улучшает функцию левого желудочка и, самое главное, снижает показатели
смертности.
Стрептокиназа и альтеплаза (тканевой активатор плазминогена)
являются наиболее широко применяемыми тромболитиками. Тем не менее, имеются
данные, указывающие на определенные преимущества альтеплазы перед стрептокиназой,
заключающиеся в фибриноспецифичности альтеплазы, более быстром восстановлении
проходимости ИСА, отсутствии аллергенных свойств, возможности повторно
использовать препарат, а также в большей эффективности в отношении снижения
смертности. Единственным ограничением для широкого применения альтеплазы в
России является стоимость препарата, превышающая стоимость стрептокиназы.
|
