|
В.А. Горьков, В.А. Раюшкин, Ю.Ю. Чурилин
Научный центр психического здоровья РАМН, Москва
Evolution of pharmacology of hypnotic drugs: from alcohol to zolpidem
V.A. Gor’kov, V.A. Rayushkin, Yu.Yu. Churilin
Общепринятый термин «бессонница» (инсомния) этимологически означает полное
отсутствие сна, но в медицине он трактуется более широко — как «расстройство
сна, проявляющееся нарушением засыпания, прерывистым поверхностным сном и/или
преждевременным пробуждением» [3]. Термин «расстройство сна» носит еще более
общий характер, включая 84 частных нарушения, из которых 33 (40%) приходятся
на инсомнии [16]. С нарушениями сна связано наибольшее число жалоб при любых
заболеваниях. Эти расстройства лидируют по распространенности (до 50%
населения), влиянию на жизнедеятельность, экономическим и временным потерям. В
США, например, прямые и косвенные затраты, связанные с нарушениями сна,
оцениваются примерно в 100 млрд долларов ежегодно [23].
В лечении расстройств сна основное место в настоящее время занимает
фармакотерапия, что и определило тему обзора, который представляет собой
ретроспективную оценку их лечения фармацевтическими снотворными средствами.
При составлении обзора были использованы база данных MED- LINE (1966—1998 гг.)
и материалы, опубликованные в реферативном журнале ВИНИТИ РАН «Клиническая
фармакология» (1985—1998 гг.), а также доступные руководства, справочники,
статьи и обзоры по рассматриваемой проблеме.
Физиологическая структура сна. Продолжительность сна у новорожденных, взрослых
и пожилых людей составляет соответственно 12—16, 6—8 и 4—6 ч в сутки. Норма
сна индивидуальна, но его длительность менее 5 ч (гипосомния) или нарушение
физиологической структуры считают факторами риска инсомнии [4]. С помощью
полисомнографии (с применением электроэнцефалографии, электроокулографии и
электромиографии) было установлено, что сон состоит из 4—6 волнообразных
циклов по 80—100 мин (рисунок). Каждый цикл включает фазы «медленного», или
ортодоксального, сна (МС), на долю которого приходится 75% сна, и «быстрого»,
или парадоксального (БС), составляющего около 25%.
Фаза медленного сна состоит из стадий различной глубины — от дремоты и
засыпания (стадии 1—2) до стабильного глубокого сна (стадии 4—5), или
дельта-сна, который представлен медленными волнами на ЭЭГ. Амплитуда волн и
глубина сна достигают максимума в стадии 5, после чего уменьшаются во времени
и обратном порядке, и цикл завершается фазой БС на «гребне волны»,
характеризующейся быстрыми низкоамплитудными ритмами на ЭЭГ, физиологическими
(температура тела, артериальное давление, частота сердечных сокращений,
частота и глубина дыхания) и биохимическими (гормоны, нейротрансмиттеры)
изменениями и быстрыми движениями глазных яблок (БДГ; REM-фаза в англоязычной
литературе). Полисомнографическое изучение сна у 26 пар живущих раздельно
близнецов показало, что МС более детерминирован генетически, чем БС [24].
Фаза быстрого сна от цикла к циклу удлиняется, а глубина сна снижается.
Известно, что БС прервать труднее, чем МС, хотя БС ближе к порогу
бодрствования; депривация БС вызывает более значительные нарушения психики по
сравнению с депривацией МС; «утраченная» часть БС восполняется в следующих
циклах.
Функции и механизмы сна до конца не ясны. Предполагается, что МС связан с
восстановлением энергозатрат, а БС — с психологической защитой, переработкой
информации и ее обменом между сознанием и подсознанием, с кратковременной и
долговременной памятью, сновидениями и др. [7]. Интегрировать множество
гипотез в общую концепцию пока невозможно.
Классификация и причины инсомний. Международные классификации инсомний ICSD
[16], МКБ-10 [6] и DSM-IV [13] не совпадают практически по всем составляющим —
от дефиниций до выделяемых типов и вариантов нарушений [23]. Они включают
разное количество нарушений (до 84). Из них неясно, что же такое бессонница —
симптом, синдром или самостоятельное заболевание. В МКБ-10 выделяются инсомния,
гиперсомния и нарушения ритма сна, а в совокупности они характеризуются как
«первично психогенные состояния с эмоционально обусловленным нарушением
качества, длительности или ритма сна» [6].
Причины различий между классификациями заключаются прежде всего в разных
принципах их построения. В одних случаях за основной принцип принимается
длительность расстройства сна — транзиторное (из-за острого эмоционального
стресса), кратковременное, длительное; в других — клиническая феноменология —
пре-, интра- и постсомническая, с жалобами чаще на трудности засыпания, реже
на поддержание сна, еще реже на преждевременное пробуждение (обычно
предъявляется сочетание жалоб); в третьих случаях — этиология и патогенез —
первичное (эссенциальное), органическое (вызванное соматическими нарушениями
или травмами), неорганическое (вызванное психогенными факторами) расстройство.
Имеет место и комбинация первых трех принципов — эпизодическое (социопсихофизиологическое,
стрессовое); ситуационное (изменение суточного ритма — сменная работа,
трансконтинентальные перелеты и др.); хроническое (обусловленное основными
заболеваниями или неизвестной причиной).
Общим в классификациях является то, что все они допускают существование
первичных (эссенциальных, идиопатических) расстройств сна и возможность их
длительного течения наряду с признанием того, что такие нарушения могут быть и
синдромом (симптомом) других заболеваний [4]. В МКБ-10 утверждается, что
«наличие других симптомов, таких как депрессия, тревога или обсессии, не
исключает диагноза инсомнии, если она является первичной жалобой или ее
хронический характер и тяжесть заставляют больного считать ее первичным
расстройством» [6].
В данной статье речь идет главным образом об инсомнии (бессоннице). Общими ее
классификационными клиническими признаками, необходимыми для достоверного
диагноза, являются следующие: 1) жалобы на плохое засыпание и плохое качество
сна; 2) нарушения сна не меньше 3 раз в неделю в течение месяца; 3)
озабоченность бессонницей и ее последствиями (как ночью, так и в течение дня);
4) вызванное неудовлетворительной продолжительностью и/или качеством сна
тяжелое недомогание либо нарушение социального и профессионального
функционирования.
Идентификация причин инсомнии имеет ключевое значение в диагностике. В
большинстве случаев инсомния вторична по отношению к основному заболеванию,
психическому или соматическому. Именно поэтому диагностика инсомнии должна
быть основана на анализе многих данных: синдромально-этиологической
идентификации, сведений из анамнеза, клинической картины, хронобиологического
стереотипа («сова» — «жаворонок»), профессии (посменная работа,
трансконтинентальные перелеты), национальных особенностей (сиеста в
испаноязычных странах), психологического тестирования и полисомнографии [4].
Лечение инсомнии. Возможны два подхода к оценке качества терапии нарушений
сна: инструментальный (полисомнографическая идентификация картины сна) и
субъективный (удовлетворенность сном). При оценке цели и результата лечения
следует учитывать, что неудовлетворенность сном при его нормальной
физиологической структуре встречается так же часто, как и обратная ситуация —
«агнозия сна» [4]. Еще в 1971 г. А.М. Вейн [1] показал, что индивидуальная
удовлетворенность сном не имеет причинной связи с физиологическими
параметрами, но зависит от структуры личности и состояния
эмоционально-аффективной сферы. Согласно принципам клинической эпидемиологии
[8], в подобной ситуации следует предпочесть прямой эффект (удовлетворенность)
косвенному (данные полисомнографии) и рассматривать в качестве цели лечения
удовлетворенность сном, а в качестве меры эффективности лечения — степень
удовлетворенности. Это не исключает, конечно, дальнейшего развития и научного
применения инструментальных методов, следует лишь учитывать их доступность и
экономические аспекты использования в обычной клинической практике.
Первоочередная задача лечения — выяснить и устранить (или ослабить) причину,
вызвавшую инсомнию, без применения сильнодействующих лекарств, оставляя
фармакотерапию «на крайний случай». Примеры приложения этого принципа —
успешная заместительная терапия тяжелой постнатальной де- прессии и вызванной
ею инсомнии 17-b-эстрадиолом при его дефиците в организме [10]; назначение
нейролептика (рисперидон) с выраженным снотворным компонентом при инсомнии,
обусловленной шизофренией [14]; нормализация сна после пересадки почки и
отмены длительного гемодиализа у больных с почечной недостаточностью [25].
Если основную причину инсомнии выяснить нелегко, лечение начинают с улучшения
гигиены и режима сна, устранения стрессовых, возбуждающих (кофе, алкоголь) и
мешающих сну (шум, яркий свет) факторов, гипно- или психотерапии,
ауторелаксации и т.п. Эти методы нередко эффективнее известных снотворных
средств: результаты групповой поведенческой психотерапии, например, превзошли
мощный сно- творный эффект препарата триазолама в сокращении периода засыпания
[2], а гипнотерапия субъективно и объективно улучшала сон у резистентных к
химиопрепаратам больных неврозами [1].
Фито- и диетотерапия, гомеопатия, иглоукалывание и другие направления
нетрадиционной медицины заслуживают пристального внимания и глубокого
изучения, но связанные с ними проблемы длительного развития эффекта и
отсутствия строгих клинических сравнений не позволяют пока рекомендовать их
для широкого применения, исключая случаи их положительной оценки самими
больными [15]. Следует, однако, обратить особое внимание на сообщения об
успешном использовании в регуляции нарушений сна препаратов эпифизального
гормона мелатонина (вивамакс) [2, 9]. Его естественное происхождение и низкие
дозы (0,3—3,0 мг) предполагают высокую избирательность и безопасность, хотя
несколько настораживает стремление фирмы-производителя AMOUN (Египет)
представить мелатонин в качестве универсального средства (фирма дает около 30
общих и частных показаний к его применению). Подобные утверждения нуждаются в
весомых клинических доказательствах, поиск и обобщение которых должны стать
предметом самостоятельного исследования.
Выбор снотворного средства. Фармакотерапия инсомнии, как и других заболеваний,
начинается с выбора соответствующего препарата среди доступных лекарственных
средств, назначение которых соответствует диагнозу. Но в связи с этим должны
быть упомянуты некоторые данные фармакоэпидемиологии снотворных. Возможности
их выбора довольно ограничены: так, в Норвегии, разрешены к применению всего 3
снотворных средства — флунитразепам, нитразепам и зопиклон [17]; в
Великобритании можно выбирать среди 65 препаратов [20], но ежегодно
обновляющийся Британский национальный формуляр рекомендует к применению только
20 наиболее безопасных и эффективных [11]. В трех основных российских
лекарственных справочниках число сно- творных средств варьирует от 12 [5] до
50 [9]. Промежуточную возможность выбора предоставляет справочник «Видаль»
[2], данные которого взяты за основу в настоящем обзоре.
Проблема выбора снотворных средств связана и с тем уникальным обстоятельством,
что если для лечения и профилактики большинства заболеваний рекомендуется
длительная (от недель до месяцев) поддержка постоянной терапевтической
концентрации активных форм препарата в крови, то при инсомнии действие
снотворного препарата должно начинаться сразу после приема таблетки,
продолжаться в течение сна и отсутствовать после пробуждения, чтобы не мешать
дневному самочувствию и функционированию.
«Идеальная» ситуация требует «идеального» снотворного, которое должно обладать
следующими свойствами: 1) быстро вызывать близкий к физиологическому сон
привычной длительности без ночных пробуждений и с хорошим самочувствием утром
и в течение дня; 2) быстро поступать в место действия и выводиться со
скоростью, обеспечивающей необходимое время сна и отсутствие последействия при
пробуждении; 3) селективно связываться с рецептором и оказывать только
снотворное действие; 4) быть нетоксичным и не взаимодействовать с другими
препаратами или их метаболитами; 5) иметь быстро насыщаемый профиль доза —
эффект, что снижает вероятность привыкания, передозировки и лекарственной
зависимости.
«Идеальное» снотворное вместе с тем не должно отрицательно влиять на память,
дыхание и другие жизненные функции; вызывать привыкание, зависимость и синдром
отмены; превращаться в активные метаболиты и долго выводиться из организма;
оказывать отрицательное влияние на самочувствие после пробуждения;
взаимодействовать с другими лекарствами и алкоголем; приводить к возвратной
инсомнии; вызывать опасность передозировки.
Очевидно, что идеальное сно- творное — это гипотетическое средство, и можно
говорить лишь о степени приближения к его характеристикам при реальном выборе
оптимального препарата среди доступных. В этом случае возможны две ситуации:
1) трудности только с засыпанием — для индукции сна выбирают препарат с
наиболее коротким (менее 5 ч) периодом полувыведения из организма — ивадал,
имован, триазолам, мидазолам; 2) нестабильность сна: частые ночные пробуждения
и преждевременное окончание сна — подходят препараты средней продолжительности
действия (период полувыведения 5—10 ч) — нитразепам, оксазепам, темазепам.
При назначении препарата следует ориентироваться также на образ жизни
пациента. Если его дневная активность требует повышенной сосредоточенности и
быстроты реакции, лучше выбирать быстро выводящиеся из организма препараты без
дневного последействия. Отсутствие нормализации сна в течение 1—2 нед. при
соблюдении назначенного режима приема препарата может свидетельствовать о
наличии скрытого соматического или психического заболевания, для выявления
которого следует провести тщательное обследование.
Наиболее важной фармакодинамической характеристикой снотворного средства
является селективность его субстанции к рецепторам: чем избирательнее
взаимодействие с определенным типом рецепторов, тем меньше количество и
частота побочных эффектов. Характерным признаком селективности является
рекомендуемая доза: чем она ниже, тем специфичнее действует препарат. Дозы
рецепторно действующих препаратов — бензодиазепинов, циклопирролонов,
имидазопиридинов — в 10—100 раз ниже, чем у менее специфично действующих
средств (барбитураты, бромуреиды и др.), а в молярных единицах это различие
увеличивается до 1000-кратного и более.
Противопоказания и особые указания для всех снотворных препаратов в основном
совпадают. Не следует назначать снотворные средства при беременности и
лактации, детям до 15 лет, при повышенной чувствительности к препарату.
Пациентам пожилого возраста с недостаточностью функции печени или почек
следует вначале назначать половинные дозы, постепенно увеличивая их, а при
отмене лечения постепенно снижать дозы и/или увеличивать время между приемами
лекарства. Во время лечения следует избегать употребления алкоголя и других
веществ — ингибиторов ЦНС, а также потенциально опасных видов деятельности,
требующих повышенного внимания и быстрой реакции, например вождения
автомобиля.
Фармакологические снотворные средства: история и сравнение [12, 18]. Историки
считают, что самым первым снотворным препаратом было «лекарство от всех
болезней» — алкоголь, дату открытия которого нельзя установить даже
приблизительно. Однако рассматривать его как снотворное несерьезно из-за
наличия в спектре действия возбуждающего и диуретического компонентов, а также
выраженного эффекта последействия (похмелья) и опасности алкогольной
зависимости. Известно, что ассирийцы улучшали сон алкалоидами белладонны
где-то в 2000 г. до н.э., а египтяне — опием в 1550 г. до н.э. За 1000 лет до
нашей эры индийский врачеватель Чарака применил общую анестезию токсическими
дозами алкоголя, а ингаляционный наркоз смесью паров опия, гашиша, дурмана,
аконита, мандрагоры и др. применяли в Германии в 800-х годах; в 1803 г. там же
выделили морфин.
Бромиды и бромуреиды. В 1826 г. наряду с растительными снотворными стали
применяться синтетические, начиная с солей брома. Соли брома быстро поступают
в кровоток после приема внутрь, но период полувыведения брома составляет около
12 дней, что определяет его кумуляцию в организме, токсичность и бромизм
(синдром, включающий акне, аллергический насморк, конъюнктивиты, апатию,
атаксию и депрессию, часто делирий и пурпуру). Через полтора столетия бромизм
возник в Германии, а причиной его стал безрецептурный отпуск сно-творных
группы бромуреидов (созданы в 1905—1910 гг.), из которых в России разрешен к
применению только бромизовал (600—750 мг за 30 мин до сна). Этот препарат не
рекомендован к применению в Великобритании, США и ряде других стран. Данных о
механизме действия брома и бромуреидов и их влиянии на структуру сна не
обнаружено.
Альдегиды. С 1869 г. используется хлоралгидрат — быстродействующее жидкое
снотворное средство, применяемое до сих пор. Он оказывает выраженное
раздражающее действие на кишечник и легкие, ввиду чего возникают тошнота и
рвота, расстройства функции желудочно-кишечного тракта, появляется зловонный
запах изо рта, так как препарат выделяется с выдыхаемым воздухом. В России
хлоралгидрат не применяется.
Барбитураты. С 1903 г. по настоящее время синтезировано более 2500 производных
барбитуровой кислоты. Барбитураты запрещены к применению в ряде стран,
исключены из списка обязательных лекарственных средств ВОЗ, но еще продолжают
использоваться в качестве сно- творных, хотя быстро вытесняются менее
токсичными и более безопасными препаратами. В некоторых странах показания к
применению барбитуратов ограничены предоперационной медикаментозной
подготовкой, эпилепсией и тяжелой хронической инсомнией. Пациентам,
принимавшим ранее барбитураты, не рекомендуется использовать их по другим
показаниям из-за высокой вероятности развития зависимости по алкогольному типу
и наличия опасных побочных эффектов [11]. По аналогии с бромизмом для
барбитуратов существует близкий по тяжести и последствиям синдром «веронализма»
(веронал — один из синонимов барбитала) [18]. Следует особо отметить, что
барбитураты ускоряют собственный микросомальный метаболизм и микросомальный
метаболизм препаратов, принимаемых одновременно, что приводит к не всегда
предсказуемым лекарственным взаимодействиям. Барбитураты противопоказаны при
заболеваниях печени, почек. Медленное выведение (период полувыведения 20—40 ч)
приводит к выраженному дневному последействию. В России применяются
фенобарбитал (от 10 до 200 мг в зависимости от возраста), циклобарбитал (от 50
до 200 мг) и реладорм (в таблетке 100 мг циклобарбитала и 10 мг диазепама).
Пентенамиды применяются как снотворные средства с 1928 г. Одноименный препарат
назначается в граммах (до 6—9 г), опасен побочным влиянием на легкие, почки и
кишечник из-за образования токсичных метаболитов. В России не используется.
Пиперидинодионы появились в 1949—1957 гг. Эта группа включает печально
известный талидомид, употребление которого в качестве снотворного беременными
женщинами привело к рождению сотен детей с тяжелыми врожденными уродствами. В
связи с этим он был запрещен к применению. В России используются глютетимид (ноксидон,
дориден), дозы — 250—500 мг. Он в 2 раза менее токсичен, чем барбитураты (есть
данные, что прием даже 180—240 доз с суицидальными целями не был смертельным).
Выводится из организма в течение 24—36 ч.
Хиназолины известны с 1958 г. Достаточно широко используется метаквалон. По
действию он сходен с барбитуратами, но не нарушает структуру сна; период
полувыведения — 20—40 ч.
Бензодиазепины — группа препаратов с выраженным снотворным компонентом в
спектре действия. Хлордиазепоксид (либриум) используется с 1960 г. В настоящее
время применяется около 50 препаратов этого ряда. Бензодиазепины
взаимодействуют с ГАМК-рецепторами и вызывают седативный, анксиолитический,
снотворный, центральный миорелаксантный, противосудорожный и антидепрессивный
эффекты разной степени выраженности. В качестве снотворных назначают препараты
с наиболее выраженным сно- творным компонентом — бротизолам, мидазолам,
триазолам (период полувыведения 1—8 ч), нитразепам, оксазепам, темазепам
(период полувыведения 5—15 ч), флунитразепам, флуразепам (период полувыведения
20—50 ч). Бензодиазепины, в отличие от препаратов уже названных групп,
являются препаратами избирательного рецепторного действия, характеризуются
широким терапевтическим интервалом и низкой токсичностью. Рассматриваемые ниже
бензодиазепины и другие снотворные препараты рецепторного действия обладают
близкой терапевтической эффективностью.
Сходная химическая структура бензодиазепинов обусловливает подобие их побочных
эффектов, частота и выраженность которых увеличиваются с повышением дозы.
Наиболее опасны среди них антероградная амнезия, привыкание и связанные с ним
зависимость и синдром отмены по окончании терапии, дневная сонливость (за
исключением препаратов короткого действия). Сухость во рту, головокружение,
атаксия и угнетение дыхания обусловлены присущими бензодиазепинам
фармакодинамическими свойствами (миорелаксантное, седативное,
противосудорожное и др.). Разрешенные к применению в России бензодиазепины
перечислены в таблице.
Единственный применяемый в России снотворный препарат из группы этаноламинов —
донормил является антагонистом Н1-гистаминовых рецепторов, вызывает
М-холиноблокирующий эффект. Шипучие, растворимые, делимые таблетки содержат
среднюю терапевтиче-скую дозу (15 мг). Период полувыведения донормила 11—12 ч.
Он обладает дневным последействием. По эффективности сравним с
бензодиазепинами. Среди побочных явлений превалируют М-холиноблокирующие:
сухость во рту, нарушение аккомодации, запор, дизурия, повышение температуры
тела. Препараты этой группы потенцируют действие ингибиторов ЦНС.
Циклопирролоны известны с 1987 г. Единственное снотворное этого ряда,
зарегистрированное в России, — зопиклон (имован). Это препарат короткого
действия (период полувыведения 5—6 ч). Подобно обычным бензодиазепинам,
взаимодействует с ГАМК-комплексом, но обладает большей селективностью и
связывается только с рецепторами ЦНС. Поэтому его побочные эффекты слабее и
проявляются реже. В ряде случаев наблюдается дневное последействие.
Оптимальная терапевтическая доза — 7,5 мг, передозировки относительно
безопасны.
Имидазопиридины применяются с 1988 г. Селективный блокатор субтипа
w1-рецепторов ГАМК-комплекса — золпидем (ивадал) не связывается с другими
подтипами рецепторов, как центральными, так и периферическими. От
вышеперечисленных препаратов он отличается меньшей токсичностью. Ивадал не
вызывает привыкания, антероградной амнезии и дневного последействия.
Достаточно сказать, что при прочих равных условиях все типичные для
бензодиазепинов побочные эффекты ивадала по частоте и выраженности не
отличались от эффекта плацебо [22], в то время как у имована побочных эффектов
было на 42% больше, чем при приеме плацебо [19]. Снотворное действие золпидема
наблюдается при терапевтической дозе 10 мг, тяжелых случаев при передозировке
не отмечено.
В приведенном обзоре отчетливо прослеживается эволюционное совершенствование
качества лекарственных средств, применяемых при лечении инсомний: каждый
последующий класс отличается более избирательным и выраженным терапевтическим
действием и меньшей частотой побочных эффектов.
Препараты рецепторного действия, разработанные за последние 40 лет, близки по
терапевтической активности и отличаются только стоимостью, частотой и спектром
побочных эффектов. Чем выше селективность препарата к рецептору, тем менее
выражены побочные явления и его свойства ближе к свойствам «идеального»
снотворного. В настоящее время требованиям такого сно- творного наиболее полно
отвечают представители двух новых классов — циклопирролонов и имидазопиридинов.
В России зарегистрировано пока по одному представителю каждого класса —
зопиклон (имован) и золпидем (ивадал).
ЛИТЕРАТУРА
1. Вейн А.М. //Патология мозга и структура ночного сна: М-лы симпоз.
«Механизмы сна». — Л.: Наука, 1971. — С. 4—11.
2. Видаль. Лекарственные препараты в России. Справочник. — М.: АстраФармСервис,
1999.
3. Каркищенко Н.Н. Клиническая и экологическая фармакология в терминах и
понятиях: Тезаурус. — М.: Медицина, 1995.
4. Левин А.Я. // Соврем. психиатрия. — 1998. — № 3. — С. 6—10.
5. Машковский М.Д. Лекарственные средства. В 2 т. Изд. 13-е. — Харьков:
Торсинг, 1997.
6. Международная классификация болезней (МКБ-10). Классификация психических и
поведенческих расстройств: клинические описания и указания по диагностике /
Пер. с англ. (WHO, 1992). — СПб.: Оверлайд, 1994.
7. Роттенберг В.С. Адаптивная функция сна, причины и проявления ее нарушения.
— М.: Наука, 1982.
8. Флетчер Р., Флетчер С., Вагнер Э. Клиническая эпидемиология. Основы
доказательной медицины / Пер. с англ. — М.: Медиа Сфера, 1998.
9. Энциклопедия лекарств. Регистр лекарственных средств России. Изд. 6-е. —
М.: РЛС-2000, 1999.
10. Ahokas A.J., Turtiainen S., Aito M. // Lancet. — 1998. — N 351. — P. 109.
11. British National Formulary. — London: The Parmaceutical Press, 1988.
12. Carlsson A. // Psychopharmacol. Curr. Trends. Symp. — Denmark, 1987.
13. Diagnostic and statistical manual of mental disorders. 4th ed. (DSM-IV). —Washington
DC: Amer. Psych. Press, 1994.
14. Dursun S.M., Patel J.K.M., Walker M. // Brit. J. Clin. Pharmacol. — 1996.
— P. 273—274.
15. Gaus W., Hоgel J. // Arthneimittel Forschung. — 1995. — Bd 45, N1. — S.
88—92.
16. ICSD — International Classification of Sleep Disorders. Diagnostic and
Coding Manual Diagnostic Classification Steering. Committee. — Rochester,
1990. — P. 396.
17. Kayed K. // Tidsskr. Nor. Laegeforen. — 1995. — V. 115, N 9. — P.
1087—1090.
18. Leutner V. Sleep-inducing Drugs. — Basel, Roche, 1984.
19. Long F.W. Zopiclone. Internet Mental Health (www.mentalhealth.com), 1998.
20. Martindale: The Extra Pharmacopoeia. 31st ed. J.E.F. Reynolds. — London:
Pharmaceutical Press, 1997.
21. McClusky H.Y., Milby J.B. // Amer. J. Psychiat. — 1991. — N 148. — P.
121—126.
22. Mosby’s GenRx. Zolpidem Tartrate, 1997 (Интернет: перечень побочных
эффектов).
23. Proc. Intern. Consensus Conference on Insomnia (Oct. 13—15, 1996.
Versailles, France). — Geneva: WHO, 1996.
24. Sleep and Sleep Disorders. Rhone-Poulenс Rorer Literature Service, 1991. —
N 1.
25. Wendland K.L., Greinert I. // Rehabilitation. — 1989. — V. 28, N 2. — P.
74—77.
Статья опубликована в журнале
Медицинские новости
|
